Кораксан

Действующее вещество
›› Ивабрадин* (Ivabradine*)

Латинское название
Coraxan

АТХ:
›› C01EB17 Ивабрадин

Фармакологическая группа
›› Другие сердечно-сосудистые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› I20 Стенокардия [грудная жаба]

Состав и форма выпуска
в блистере 14 шт.; в пачке картонной 1 блистер.

Описание лекарственной формы
Таблетки 5 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах. На одной стороне — в виде логотипа фирмы, на другой — цифра 5.
Таблетки 7.5 мг: треугольные, покрытые оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой на двух сторонах. На одной стороне — в виде логотипа фирмы, на другой — цифра 7,5.

Фармакокинетика
Ивабрадин быстро высвобождается из таблеток и очень хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Установлено, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция и биодоступность. Быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. Cmax в плазме крови достигается через 1,5 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови — примерно 70%. Объем распределения составляет примерно 100 л. Cmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (CV =29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл.
Биотрансформация. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии цитохрома Р4503А4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии цитохрома CYP3A4.
Ивабрадин обладает низким сродством к ферменту CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрацию субстратов фермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Выведение. T1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 ч (70–75% AUC), и эффективный T1/2 составляет 11 ч. Общий клиренс — примерно 400 мл/мин, а почечный — около 70 мл/мин. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью через почки и ЖКТ. Около 4 % принятой внутрь дозы выделяется с мочой.
Линейность и нелинейность. Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов
Пожилой и старческий возраст. Разницы в таких фармакокинетических параметрах как AUC, так и Cmax между группами пациентов старше 65 лет, пациентами старше 75 лет и общей популяцией не наблюдалось.
Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности (Cl креатинина — 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–7 по классификации Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем при нормальной функции печени.
Количество данных для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 по классификации Чайлд-Пью) не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов.
Клинические данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 по классификации Чайлд-Пью) на данный момент отсутствуют.
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами
Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 при уровнях дозирования вплоть до 15–20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрацией ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами фермента CYP3A4, может привести к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Фармакодинамика
Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом подавлении If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.
Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает т.н. феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в день и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (ЧСС — <40 уд./мин).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Клиническая фармакология
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность (отсутствует отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков:
- в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT;
- в специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30–45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократительную функцию миокарда.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 двойных слепых, рандомизированных исследованиях (2 исследования — плацебо контролируемые и 2 — сравнительные, с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3 222 пациента с хронической стабильной стенокардией, из которых 2 168 получали ивабрадин.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом: время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с 2-кратным применением ивабрадина в течение суток позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 ч.
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на пике активности (через 3–4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата, эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки фармакологической толерантности (снижение эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на уровень АД и резистентность периферической сосудистой системы было незначительным и клинически не выраженным.
Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года (n = 713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом (n = 457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности групп пациентов.

Применение при беременности и кормлении грудью
На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана у беременных. В исследованиях влияния препарата на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен. Таким образом, Кораксан противопоказан для применения при беременности.
В исследованиях на животных установлено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана в период кормления грудью противопоказано.
Применение у детей и подростков. Препарат Кораксан не рекомендуется применять у детей и подростков до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

Побочные действия
При изучении Кораксана в клинических исследованиях II–III фазы было обследовано приблизительно 5000 больных. Кораксан получали более 2 900 больных.
Нарушения зрительного восприятия очень часто (>1/10) — феномен изменения фотовосприятия (фотопсия): отмечался у 14,5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, так, в большинстве случаев (77,5%), и в период ее проведения. Только у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Часто (>1/100, <1/10) — расплывчатость зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (>1/100, <1/10) — брадикардия (у 3,3% пациентов, особенно в первые 2–3 мес терапии; у 0,5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 уд./мин); AV блокада I степени; желудочковая экстрасистолия. Иногда (>1/1000, <1/100) — сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия.
Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, нестабильная стенокардия, ухудшение течения стенокардии, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.
Со стороны ЖКТ: иногда (>1/1000, <1/100) — тошнота, запор, диарея.
Общие нарушения: часто (>1/100, <1/10) — головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно связанное с брадикардией; иногда (>1/1000, <1/100) — головокружение; одышка; мышечные судороги.
Лабораторные показатели: иногда (>1/1000, <1/100) — гиперурикемия; эозинофилия; повышение уровня креатинина в плазме крови.

Взаимодействие
Фармакодинамическое взаимодействие
Не рекомендованные сочетания
ЛС, удлиняющие интервал QT (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).
ЛС, удлиняющие QT интервал, не относящиеся к сердечно-сосудистым средствам (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в).
Совместное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT, может усилить урежение ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный кардиоконтроль.
Фармакокинетическое взаимодействие
Цитохром P 450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы цитохрома CYP3A4 повышают, а индукторы цитохрома CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.
Противопоказанные комбинации
Одновременное применение с сильными ингибиторами цитохрома P 450, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, интраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, кетоконазол (в дозе 200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (в дозе 1 г 2 раза в сутки), повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.
Не рекомендованные комбинации
Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия.
Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила, хорошо переносилось пациентами и сопровождалась повышением концентрации ивабрадина в 2–3 раза, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 уд./мин.
Данное сочетание не рекомендуется.
Сочетания, требующие осторожности при применении
Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Одновременное применение ивабрадина с прочими ингибиторами CYP3A4 (например флуконазол) должно начинаться с начальной дозы 2,5 мг 2 раза в день. При ЧСС реже 60 уд./мин необходим тщательный контроль ЧСС.
Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.
Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. В период терапии ивабрадином применение препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный, должно быть сведено до минимума.
Комбинированное применение с другими лекарственными средствами
Было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих ЛС: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (силденафил), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), БКК производные дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфавина.
Показано, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфавина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: ингибиторы АПФ, антагонисты АТ II рецепторов, диуретики, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонной помпы, пероральные гипогликемические средства, ацетилсалициловая кислота и другие антитромботические средства.

Передозировка
Симптомы: развитие тяжелой продолжительной брадикардии, плохо переносимой пациентами.
Лечение: симптоматическое, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с внутривенным введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Способ применения и дозы
Внутрь, с 2-хкратным режимом дозирования в течение суток, т.е. утром и вечером во время еды.
Обычная рекомендуемая стартовая доза препарата Кораксан составляет 10 мг/сут (1 табл. по 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3–4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (1 табл. по 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то прием препарата следует отменить.
Применение у лиц пожилого возраста. Применение Кораксана у пациентов 75 лет и старше изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2,5 мг (1/2 табл. по 5 мг) 2 раза в день, возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.
Почечная недостаточность. При Cl креатинина выше 15 мл/мин рекомендуется обычный режим дозирования.
Из-за недостатка клинических данных по применению Кораксана при Cl креатинина ниже 15 мл/мин препарат следует принимать с осторожностью.
Печеночная недостаточность. Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при легкой степени печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при умеренной степени печеночной недостаточности. При тяжелой степени печеночной недостаточности прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Особые указания
Сердечная аритмия
Кораксан не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (например желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Также Кораксан не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмии) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
При терапии Кораксаном рекомендуется проводить регулярный контроль на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например при осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, нерегулярности сердечного ритма) в текущий контроль следует включать электрокардиограмму (ЭКГ).
АV блокада II степени. Кораксан не рекомендуется для лечения при АV блокаде II степени.
Применение у пациентов с низкой величиной ЧСС. Кораксан не рекомендован больным, имеющим до назначения препарата ЧСС ниже 60 уд./мин.
Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 уд./мин, то прием препарата следует отменить.
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии. Применение Кораксана совместно с БКК, замедляющими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано.
При комбинированном применении Кораксана с нитратами, БКК производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность выявлено не было.
Хроническая сердечная недостаточность. Перед назначением Кораксана пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности функционального класса III–IV (по классификация NYHA) Кораксан противопоказан из-за отсутствия достаточного количества данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности класса II (по классификации NYHA).
Инсульт. Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, т.к. отсутствуют данные по его применению в данный период.
Функции зрительного восприятия (Visual function). Кораксан действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатую оболочку глаза. Последствия действия Кораксана на сетчатку при длительном применении на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa).
Вспомогательные вещества. В состав вспомогательных веществ препарата входит лактоза, поэтому пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp lactase или глюкогалактозной абсорбции прием препарата Кораксан не рекомендуется.
Артериальная гипотензия. Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.
Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (дАД ниже 90 мм рт.ст. и сАД ниже 50 мм рт.ст.);
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) — сердечные аритмии
Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности отсрочить DC-кардиоверсию прием Кораксана следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение у больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или больных, принимающих средства, удлиняющие интервал QT.
Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT-интервала, а также при комбинации с препаратами, замедляющими интервал QT. При невозможности избежать терапии Кораксаном необходимо проводить тщательный кардиоконтроль.
Умеренная печеночная недостаточность. При умеренной печеночной недостаточности терапию Кораксаном следует проводить с осторожностью.
Тяжелая почечная недостаточность. При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) терапию Кораксаном следует проводить с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций. Было показано, что в основном применение Кораксана не влияет на способность управления автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и/или выполнении работы, требующей высокой скорости психомоторных реакций.

Срок годности
3 года

Условия хранения
В обычных условиях.