Нексавар

Действующее вещество
›› Сорафениб* (Sorafenib*)

Латинское название
Nexavar

АТХ:
›› L01XE05 Сорафениб

Фармакологическая группа
›› Другие противоопухолевые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› C22.0 Печеночноклеточный рак
›› C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки

Состав и форма выпуска
в блистере 28 шт.; в пачке картонной 4 блистера.

Описание лекарственной формы
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой — цифра «200».

Фармакокинетика
После приема внутрь Cmax сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. При приеме препарата вместе с пищей, содержащей умеренное количество жира, биодоступность препарата близка к таковой при приеме натощак. Прием сорафениба вместе с пищей, содержащей высокое количество жира, снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак. После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%.
Многократный прием сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом ведет к бóльшему его накоплению (в 2,5–7 раз).
Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 суток его приема, при этом отношение пиковой концентрации к самой низкой составляет менее 2.
Связывание с белками — 99,5%.
Сорафениб преимущественно подвергается окислительному метаболизму в печени — с участием CYP3A4 и глюкуронизации — с участием UGT1А9.
T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25–48 ч.
Фармакокинетика в особых популяциях. Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Педиатрические больные. Данные по фармакокинетике препарата у педиатрических больных отсутствуют.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические данные у больных с легкими или умеренными нарушениями функции почек не отличались от таковых у больных с нормальной функцией почек. Фармакокинетика сорафениба у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) и у больных на гемодиализе не изучалась.
Печеночная недостаточность. У больных с легкими или умеренными нарушениями функции печени показатели экспозиции находились в тех же пределах, что и у больных без нарушения функции печени. Фармакокинетика сорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

Фармакодинамика
Сорафениб является ингибитором многочисленных ферментов из группы киназ. Сорафениб ингибирует размножение опухолевых клеток мышиной почечно-клеточной карциномы (RENCA), и широкого спектра человеческих опухолевых ксенотрансплантантов у мышей с удаленным тимусом. Ингибирование размножения опухолевых клеток сопровождается уменьшением ангиогенеза в опухолевой ткани.

Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10, часто — от ≥1/100 до <1/10, нечасто — от ≥1/1000 до <1/100.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — лимфопения; часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения (включая кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей, и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто — приливы крови к лицу; нечасто — гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: часто — охриплость; нечасто — ринорея.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто — эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто — фолликулит, экзема, мультиформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто — стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Со стороны нервной системы: часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром.
Психические нарушения: часто — депрессия.
Со стороны системы слуха: часто — звон в ушах.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия, миалгия.
Со стороны урогенитальной системы: часто — почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция; нечасто — гинекомастия.
Со стороны эндрокринной системы: нечасто — гипотиреоз.
Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто — дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ; отклонение от нормального уровня международного нормализованного отношения (MHO) и уровня протромбина.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто — астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто — присоединение вторичных инфекций.

Взаимодействие
Индукторы CYP3A4: препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений ПВ/MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех больных, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом (см. также «Особые указания»).
Субстраты других специфических изоферментов из группы цитохрома Р450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого (SN-38) в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение максимальной плазменной концентрации SN-38 на 67–120% и увеличение максимальной плазменной концентрации иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

Передозировка
Симптомы: возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: симптоматическое. Антидот к сорафенибу не известен.

Способ применения и дозы
Внутрь, в промежутках между приемами пищи или вместе с пищей, содержащей умеренное количество жира, запивая стаканом воды.
Рекомендуемая суточная доза — 800 мг (4 табл. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 табл. 2 раза в сутки). Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 200–400 мг 1 раз в сутки.
Рекомендации по снижению дозы или отмене сорафениба при развитии кожной токсичности представлены в таблице.
Таблица
Рекомендации по снижению дозы/отмене сорафениба при развитии кожной токсичности
Отдельные группы больных
Дети
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Пожилые больные
Коррекция дозы, в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
Снижение функции печени
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Пациентам с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Особые указания
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 нед лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию сорафенибом отменяют.
У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или появления гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение ПВ/MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например иринотекан).
Во время и, как минимум, в течение 3 мес после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Срок годности
2,5 года

Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.