Темодал™

Действующее вещество
›› Темозоломид* (Temozolomide*)

Латинское название
Temodal™

АТХ:
›› L01AX03 Темозоломид

Фармакологическая группа
›› Алкилирующие средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› C43 Злокачественная меланома кожи
›› C71 Злокачественное новообразование головного мозга
›› C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы
›› D33 Доброкачественное новообразование головного мозга и других отделов центральной нервной системы

Состав и форма выпуска
во флаконе темного стекла 5 или 20 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы
Капсулы «Темодал™» 5 мг: твердые желатиновые капсулы размера №3, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул зелеными чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.
Капсулы «Темодал™» 20 мг: твердые желатиновые капсулы размера №2, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул коричневыми чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.
Капсулы «Темодал™» 100 мг: твердые желатиновые капсулы размера №1, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул синими чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.
Капсулы «Темодал™» 250 мг: твердые желатиновые капсулы размера №0, имеющие непрозрачные крышечку и корпус белого цвета. На крышечке капсул черными чернилами нанесены название препарата, торговый знак и две параллельные полоски; на корпусе капсул тем же цветом нанесены дозировка и две параллельные полоски. Капсулы содержат порошок от белого до светло-розового или светло-желтовато-коричневого цвета.

Характеристика
Темодал™ — имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью.

Фармакокинетика
Темодал™ после приема внутрь быстро всасывается и так же быстро выводится из организма с мочой. Темодал™ быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинно-мозговую жидкость.
Cmax в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — через 20 мин) после приема препарата. T1/2 из плазмы составляет примерно 1,8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и T1/2 не зависят от дозы.
Темодал™ слабо связывается с белками (10–20%). После перорального приема Темодала средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата.
Основной путь выведения Темодала™ — через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием Темодала вместе с пищей вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение AUC на 9%.
Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени — такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.

Фармакодинамика
При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК).
Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

Побочные действия
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). В приведенной таблице 1 указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто — >10%, часто — >1% <10%, иногда — >0,1%<1%.
Таблица 1
Побочные эффекты
Лабораторные показатели. Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, — в 14 % случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала™, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥10% случаев, часто — ≥1%<10%, иногда — ≥0,1% <1%, редко — 0,01%<0,1% и очень редко — <0,01%.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; иногда — панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19 и 17% соответственно — при глиоме и у 20 и 22% соответственно — при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала™ при этом потребовалась в 8 и 4% случаев соответственно — при глиоме и в 3 и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 нед. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, запор, анорексия; часто — диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто  — сонливость, головокружение, парестезии, астения.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто — сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко — крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема.
Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость; часто — снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко — оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.

Взаимодействие
Прием Темодала™ совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания Темодала™.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, антагонистами Н2-рецепторов гистамина или фенобарбиталом не изменяет клиренс Темодала™.
Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса Темодала™.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других ЛС маловероятно.
Применение Темодала™ совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

Передозировка
При использовании препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата дольше 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях — длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение: антидот к Темодалу™ не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

Способ применения и дозы
Внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи, не вскрывая, не разжевывая, проглатывая целиком, запивая стаканом воды. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет). Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал™ назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала™ во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 2.
Таблица 2
Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала™ при комбинированном лечении с лучевой терапией
Адъювантная терапия назначается спустя 4 нед после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1: Темодал™ назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза Темодала™ может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл. Если в цикле 2 доза Темодала™ не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала™ осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 3 и 4.
Таблица 3
Ступени дозировки Темодала™ при адъювантной терапии
Таблица 4
Рекомендации по снижению дозы или отмене Темодала™ при адъювантной терапии
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал™ назначается в дозе 200 мг/м2 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов — не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов — не ниже 100000/мкл.
Рекомендации по модификации дозы Темодала™ при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы. Начинать лечение Темодалом™ можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0·109/л или тромбоцитов ниже 50·109/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом™ следует прекратить.

Меры предосторожности
Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения Темодалом™ возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты можно принимать как до, так и после приема Темодала™. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала™, повторять прием препарата в тот же день не следует.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения Темодалом™, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темодал™, особенно в сочетании с ГКС.
Фармакокинетические показатели Темодала™ у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести сопоставимы.
Данных о применении Темодала™ у больных с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала™ представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении Темодала™ таким больным следует проявлять осторожность.
Клинический опыт применения Темодала™ при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения Темодала™ при глиоме у пациентов старше 3 лет.
У больных пожилого возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал™ следует назначать с осторожностью.
Исследования применения Темодала™ у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал в дозе 150 мг/м2, было отмечено тератогенное действие и токсическое воздействие препарата на плод. В связи с этим Темодал™ не рекомендуется назначать во время беременности.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темодалом™ и, как минимум, в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.
Не известно, выделяется ли Темодал™ с грудным молоком. Во время лактации следует отказаться от грудного вскармливания, либо от приема препарата.
Из-за риска развития необратимого бесплодия, на фоне лечения Темодалом™, пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые их необходимо промыть большим количеством воды.
Такие побочные эффекты препарата, как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность к управлению транспортными средствами или выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности
2 года

Условия хранения
При температуре 2–30 °C.