Аккузид

Действующее вещество
›› Гидрохлоротиазид* + Хинаприл* (Hydrochlorothiazide* + Quinapril*)

Латинское название
Accuzide

АТХ:
›› C09BA06 Хинаприл в комбинации с диуретиками

Фармакологическая группа
›› Ингибиторы АПФ в комбинациях

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
›› I15.0 Реноваскулярная гипертензия

Состав и форма выпуска
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.
в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3 блистера.

Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые оболочкой (10 мг + 12,5 мг): розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с риской на обеих сторонах и маркировкой «PD 222» на одной стороне.
Таблетки, покрытые оболочкой (20 мг + 12,5 мг): розового цвета, треугольные, двояковыпуклые, с риской и маркировкой «PD 220» на одной стороне.
Таблетки, покрытые оболочкой (20 мг + 25 мг): розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «PD 223» на одной стороне.

Фармакокинетика
Хинаприл и гидрохлоротиазид не оказывают влияния на фармакокинетику друг друга.
Хинаприл
Всасывание и распределение. После приема внутрь Cmax хинаприла достигается в течение 1 ч. Хинаприл быстро метаболизируется до хинаприлата, который является мощным ингибитором АПФ. Степень всасывания хинаприла составляет примерно 60%. Cmax хинаприлата в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь хинаприла.
Около 38% от принятой дозы хинаприла циркулирует в виде хинаприлата. Примерно 97% хинаприла и хинаприлата циркулируют в плазме крови в связанном с белками виде. Хинаприл и его метаболиты не проникают через ГЭБ.
Метаболизм и выведение. Хинаприл метаболизируется до хинаприлата путем отщепления эфирной группы (главный метаболит — двухосновная кислота хинаприла).
T1/2 хинаприла из плазмы крови — около 1 ч. Хинаприлат выводится в основном путем почечной экскреции, а его T1/2 — около 3 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У больных с почечной недостаточностью T1/2 хинаприлата увеличивается по мере снижения Cl креатинина.
Выведение хинаприлата снижается также у пожилых людей (старше 65 лет) и тесно коррелирует с показателями функции почек, однако в целом различий эффективности и безопасности лечения пациентов пожилого и более молодого возраста не выявлено.
Гидрохлоротиазид
Всасывание и распределение. Гидрохлоротиазид абсорбируется несколько медленнее, Cmax достигается через 1–2,5 ч. Степень всасывания — 50–80%.
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком, но не проникает через ГЭБ.
Метаболизм и выведение. Гидрохлоротиазид не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизмененном виде. T1/2 — от 4 до 15 ч. Около 61% от принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 ч.

Фармакодинамика
Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входят ингибитор АПФ хинаприл и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид в трех различных соотношениях.
Хинаприл — ингибитор АПФ. АПФ катализирует образование ангиотензина II, который оказывает сосудосуживающее действие и контролирует тонус сосудов, в т.ч. за счет стимуляции секреции альдостерона корой надпочечников. Хинаприл ингибирует циркулирующий и тканевой АПФ и вызывает снижение вазопрессорной активности и секреции альдостерона. При этом снижение АД сопровождается уменьшением ОПСС и сопротивления почечных сосудов, в то время как изменения ЧСС, сердечного выброса, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции являются незначительными или отсутствуют. Кроме того, хинаприл несколько снижает потерю калия, вызываемую гидрохлоротиазидом.
Гидрохлоротиазид — диуретик, оказывающий прямое действие на почки, повышая выведение ионов натрия, хлоридов, воды, а также калия и бикарбонатных ионов и снижая выведение ионов кальция. Хотя механизм антигипертензивного действия диуретиков полностью не изучен, при их длительном применении отмечается снижение ОПСС, связанное, вероятно, с изменением обмена ионов натрия. Таким образом, применение комбинации хинаприла и гидрохлоротиазида приводит к более выраженному снижению АД, чем терапия каждым препаратом в отдельности.
Антигипертензивное действие хинаприла развивается в течение 1 ч после приема внутрь и достигает максимума через 2–4 ч. При применении рекомендуемых доз антигипертензивное действие продолжается в течение 24 ч и сохраняется при длительном лечении. В некоторых случаях для достижения максимального антигипертензивного эффекта терапии требуется не менее 2 нед. Диуретическое действие гидрохлоротиазида начинается в течение 2 ч, достигает максимума примерно через 4 ч и продолжается около 6–12 ч.

Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять препарат Аккузид при беременности.
Ингибиторы АПФ могут вызвать развитие заболеваний и смерть плода и новорожденных. При применении ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности наблюдали случаи артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гипоплазии костей черепа у новорожденных и/или их смерть. Описаны также случаи маловодия, которые, вероятно, отражают снижение функции почек у плода; это состояние сочеталось с контрактурами конечностей, деформацией лицевой части черепа, гипоплазией легких и задержкой внутриутробного развития. При применении ингибиторов АПФ только в I триместре беременности подобные нежелательные эффекты не развивались, тем не менее, женщин, которые получали препараты этой группы в I триместре, следует информировать об этих нежелательных реакциях.
Если беременность наступит во время лечения Аккузидом, препарат следует как можно быстрее отменить. При необходимости терапии ингибиторами АПФ во II и III триместрах беременности следует оценивать возможность потенциального повреждения плода; с целью диагностики маловодия (которое может быть выявлено уже после необратимого повреждения плода) следует регулярно проводить УЗИ. Если отмечается это состояние, препарат следует отменить за исключением тех случаев, когда его применение является жизненно важным для матери.
Другими возможными нежелательными эффектами ингибиторов АПФ на плод и новорожденных являются задержка внутриутробного развития, недоношенность и незаращение артериального протока; описаны случаи смерти плода. Остается неясным, связаны ли эти нежелательные явления с применением ингибиторов АПФ или с заболеванием матери.
Неизвестно также, оказывает ли нежелательное влияние на плод терапия, которая проводилась только в I триместре беременности.
Новорожденных, которые подвергались действию ингибиторов АПФ внутриутробно, следует наблюдать с целью выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При появлении олигурии следует поддерживать АД и перфузию почек.
Тиазиды проникают через плаценту и обнаруживаются в крови пуповины. Нетератогенные эффекты этих препаратов включают в себя желтуху и тромбоцитопению у плода или новорожденного, также допускается возможность проявления других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых.
Ингибиторы АПФ, включая хинаприл, в ограниченной степени выделяются с грудным молоком. Тиазидные диуретики выводятся с грудным молоком. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденных, не следует применять Аккузид в период лактации, а при необходимости его применения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия
Нежелательные эффекты не отличаются от таковых при применении хинаприла и гидрохлоротиазида по отдельности.
Наиболее частыми побочными эффектами (>1%) при приеме любых комбинаций хинаприла и гидрохлоротиазида были головная боль (6,7%), головокружение (4,8%), кашель (3,2%), который обычно был непродуктивным, стойким и проходил после прекращения терапии, повышенная утомляемость (2,9%). В целом, побочные эффекты были слабо выраженными и преходящими, не зависели от возраста, пола, расы и длительности терапии.
Нежелательные явления, встречавшиеся у 0,5–1,0% больных, получавших хинаприл в сочетании с гидрохлоротиазидом, приведены ниже.
Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: повышенная возбудимость, астения, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, выраженная гипотензия, постуральная гипотензия, обморок; редко — нарушения сердечного ритма, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.
Со стороны дыхательной системы: одышка, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту или горле, тошнота, запор или диарея, метеоризм, панкреатит, гепатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек (около 0,1% пациентов, получающих хинаприл); редко — фотосенсибилизация, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, пузырчатка, синдром Стивенса-Джонсона (связан с наличием гидрохлоротиазида).
Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, нарушение функции почек.
Со стороны лабораторных показателей: увеличение (более чем в 1,25 раза по сравнению с высшей границей нормы) сывороточного уровня креатинина и азота мочевины крови соответственно у 3% и 4% больных, получавших хинаприл и гидрохлоротиазид.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Со стороны половой системы: снижение потенции.
Прочие: периферические отеки, артралгия, алопеция.

Взаимодействие
Тетрациклин и другие препараты, взаимодействующие с магнием. При одновременном применении Аккузида всасывание тетрациклина снижается примерно на 28–37% из-за наличия в составе препарата магния карбоната в качестве наполнителя.
Препараты лития. Препараты лития обычно не следует назначать в сочетании с диуретиками, т.к. последние снижают почечный клиренс лития и повышают риск интоксикации. У больных, получавших препараты лития и ингибиторы АПФ, отмечали повышение сывороточных уровней лития и симптомы литиевой интоксикации. Эти изменения связывают с потерей натрия под влиянием ингибиторов АПФ. При назначении Аккузида риск интоксикации литием может быть повышенным. Одновременно применять эти препараты следует осторожно. Рекомендуется частый контроль уровня лития в сыворотке крови.
Варфарин. Антикоагулянтный эффект одной дозы варфарина (оценивали на основании протромбинового времени) существенно не менялся при одновременном применении хинаприла 2 раза в сутки.
Барбитураты, средства для наркоза, опиоидные анальгетики, алкоголь. Возможно усиление ортостатической гипотензии при одновременном применении этанола, барбитуратов, средств для общей анестезии или опиоидных анальгетиков с Аккузидом из-за наличия в его составе гидрохлоротиазида.
Гипогликемические препараты. При одновременном применении Аккузида с пероральными гипогликемическими препаратами и инсулином может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.
Другие антигипертензивные средства. Тиазидный диуретик, входящий в состав Аккузида, может усилить действие других антигипертензивных средств, особенно ганглиоблокаторов или адреноблокаторов.
Кортикостероиды, АКТГ. При одновременном применении с Аккузидом происходит усиление потери электролитов, особенно калия.
Прессорные амины. При одновременном применении с Аккузидом возможно уменьшение действия адреномиметиков (например норэпинефрина), однако этот эффект выражен незначительно.
Недеполяризующие миорелаксанты. Возможно усиление действия недеполяризующих миорелаксантов при одновременном применении с Аккузидом.
НПВС. НПВС могут вызвать ослабление диуретического, натрийуретического и антигипертензивного действия петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. В связи с этим при их одновременном применении с Аккузидом следует контролировать эффективность терапии.
Средства, повышающие содержание калия в крови. При одновременном применении Аккузида с препаратами калия и заменителями соли, содержащими калий, возможно повышение сывороточного уровня калия.
Ионообменные смолы. Всасывание гидрохлоротиазида ухудшается в присутствии колестирамина и колестипола. При однократном применении эти препараты связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание из ЖКТ на 85 и 43% соответственно.

Передозировка
Сведений о передозировке препарата Аккузид и специальных данных о ее лечении нет.
Симптомы: при передозировке хинаприла — клинические проявления выраженного снижения АД; при передозировке гидрохлоротиазида — нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация на фоне выраженного диуреза. При применении сердечных гликозидов гипокалиемия повышает риск сердечных аритмий.
Лечение: проводят стандартную симптоматическую и поддерживающую терапию; при выраженном снижении АД показано в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида. Гемодиализ и перитонеальный диализ оказывают небольшое влияние на выведение хинаприла и хинаприлата.

Способ применения и дозы
Внутрь. Для пациентов, не получающих диуретик (независимо от того, проводилась монотерапия хинаприлом или нет), рекомендуемая начальная доза — 10 мг + 12,5 мг 1 раз в сутки. В дальнейшем при необходимости доза может быть увеличена до 20 мг + 12,5 мг или до максимальной рекомендуемой суточной дозы 20 мг + 25 мг. Препарат обычно обеспечивает эффективный контроль АД в дозах от 10 мг + 12,5 мг до 20 мг + 12,5 мг.
Диапазон доз Аккузида обеспечивает возможность адекватного подбора доз отдельных его компонентов. Так, например, у больных, принимающих диуретик, рекомендуемая начальная доза хинаприла составляет 5 мг (чтобы свести к минимуму риск чрезмерного снижения АД). В дальнейшем дозу постепенно увеличивают, чтобы добиться необходимого антигипертензивного эффекта. Если в результате подбора были установлены дозы, близкие дозам компонентов комбинированного препарата, можно назначить Аккузид.
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30–60 мл/мин) лечение начинают с приема хинаприла в дозе 5 мг, при необходимости увеличивая ее. Пациентам, которым показана комбинированная терапия с добавлением диуретика, можно назначить Аккузид в начальной дозе 10 мг + 12,5 мг. Для поддерживающей терапии можно принимать Аккузид в стандартных дозах.

Особые указания
При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи ангионевротического отека головы и шеи, в т.ч. у 0,1% больных, получавших хинаприл. При появлении гортанного свиста или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели Аккузид следует немедленно отменить. Пациенту необходимо назначить адекватное лечение и наблюдать его до исчезновения отека. Отек лица и губ обычно проходит без лечения. Для уменьшения симптомов могут быть использованы антигистаминные препараты. Ангионевротический отек с поражением гортани может привести к летальному исходу. Если отек языка, голосовой щели или гортани угрожает развитием обструкции дыхательных путей, необходима адекватная неотложная терапия, включающая в себя п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3–0,5 мл). При лечении ингибиторами АПФ описаны также случаи ангионевротического отека кишечника. У пациентов отмечали боль в области живота (с/без тошноты и рвоты); в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и нормальным уровнем С1-эстеразы. Диагноз устанавливали с помощью компьютерной томографии брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференцированного диагноза необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
У пациентов, которые перенесли ангионевротический отек, не связанный с ингибитором АПФ, риск его развития может быть повышен при лечении препаратами этой группы. У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых, могут развиться стойкие анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. При временном прекращении приема ингибиторов АПФ этих реакций удавалось избежать, однако они возникали вновь при случайном приеме указанных препаратов.
Анафилактоидные реакции могут также развиваться при назначении ингибиторов АПФ больным, которым проводили аферез ЛПНП абсорбцией декстран сульфатом или больным, находящимся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран, таких как полиакрилонитриловые. Поэтому подобной комбинации следует избегать, используя либо другие антигипертензивные препараты, либо альтернативные мембраны для гемодиализа.
Аккузид может вызывать симптоматическую артериальную гипотензию, однако не чаще, чем при монотерапии обоими компонентами препарата. Симптоматическая гипотензия редко встречается при лечении хинаприлом больных с неосложненной артериальной гипертензией, однако она может развиться в результате терапии ингибиторами АПФ у больных со сниженным ОЦК, например, после лечения диуретиками, при соблюдении диеты с ограниченным потреблением натрия или при проведении гемодиализа. В случае появления симптоматической гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости провести ему в/в инфузию с использованием 0,9% раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему применению препарата, однако в подобных случаях целесообразно снизить его дозу.
У больных с хронической сердечной недостаточностью в сочетании или без почечной недостаточности терапия ингибитором АПФ по поводу артериальной гипертензии может привести к чрезмерному снижению АД, которое может сопровождаться олигурией, азотемией, в редких случаях, острой почечной недостаточностью и даже летальным исходом. Лечение таких больных Аккузидом следует начинать под тщательным медицинским контролем и наблюдением в течение первых 2 нед и при увеличении дозы препарата.
В редких случаях терапия ингибиторами АПФ может сопровождаться развитием агранулоцитоза и подавлением костно-мозгового кроветворения у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией, но чаще у пациентов с нарушенной функцией почек, особенно с заболеваниями соединительной ткани. В этих случаях следует контролировать число лейкоцитов в крови.
Тиазидные диуретики иногда вызывают обострение системной красной волчанки.
Аккузид следует применять с осторожностью у больных с тяжелым заболеванием почек, т.к. тиазидные диуретики могут вызвать азотемию у таких пациентов, а их повторное применение может привести к кумулятивному эффекту.
У восприимчивых пациентов подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может привести к изменению функции почек. У больных с тяжелой сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поэтому лечение ингибиторами АПФ, включая хинаприл, может привести к олигурии и/или прогрессирующей азотемии, а в редких случаях — к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу.
T1/2 хинаприлата увеличивается при снижении Cl креатинина. При Cl креатинина менее 60 мл/мин хинаприл следует назначать в более низкой начальной дозе. У таких пациентов дозу препарата следует повышать с учетом клинического эффекта, при постоянном контроле функции почек, хотя в клинических исследованиях не было отмечено дальнейшего ухудшения функции почек при лечении препаратом.
У некоторых больных с артериальной гипертензией без явных признаков исходного поражения сосудов почек при назначении хинаприла, особенно в сочетании с диуретиком, отмечали повышение уровней азота мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, которое обычно было слабо выраженным и преходящим. Подобные изменения наиболее вероятны у больных с исходным нарушением функции почек. В таких случаях может потребоваться снижение доз препарата. У всех больных артериальной гипертензией следует контролировать функцию почек.
В клинических исследованиях у больных с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечной артерии при лечении ингибиторами АПФ в некоторых случаях наблюдали повышение уровня азота мочевины крови и сывороточного креатинина. Эти изменения практически всегда были обратимыми и исчезали после отмены ингибитора АПФ и/или диуретика. В подобных случаях в течение первых нескольких недель лечения следует контролировать функцию почек.
Аккузид следует применять с осторожностью у больных с нарушением функции или прогрессирующим заболеванием печени, т.к. небольшие изменения водно-электролитного баланса могут вызвать развитие печеночной комы. Метаболизм хинаприла до хинаприлата в норме происходит под действием печеночных ферментов. Концентрации хинаприлата снижаются у больных алкогольным циррозом печени за счет нарушения деэстерификации хинаприла.
С целью выявления возможных нарушений электролитного баланса следует регулярно контролировать сывороточные уровни электролитов. У больных, получающих монотерапию хинаприлом, как и другими ингибиторами АПФ, могут повыситься сывороточные уровни калия. Гиперкалиемию (>5,8 ммоль/л) отмечали примерно у 2% больных, принимавших хинаприл, но в большинстве случаев это отклонение было единичным и проходило в ходе лечения. Факторы риска развития гиперкалиемии включают в себя почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и/или заменителей соли, содержащих калий. Одновременный прием калийсберегающего диуретика с Аккузидом, в состав которого входит тиазидный диуретик, не рекомендуется. Лечение тиазидными диуретиками, наоборот, сопровождается гипокалиемией, гипонатриемией и гипохлоремическим алкалозом. Эти нарушения иногда проявляются такими симптомами как сухость во рту, жажда, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, мышечная слабость, мышечные боли или спазмы, снижение АД, олигурия, тахикардия, тошнота, спутанность сознания, судорожные приступы и рвота. Гипокалиемия может также усилить токсический эффект сердечных гликозидов. Риск гипокалиемии особенно высок при циррозе печени, форсированном диурезе, неадекватном потреблении электролитов внутрь, сопутствующей терапии ГКС или АКТГ. Противоположные эффекты компонентов Аккузида на уровень калия в сыворотке приводят к тому, что у многих больных его значение не изменяется. В отдельных случаях эффект одного компонента может преобладать над другим. До начала и во время лечения следует периодически определять сывороточные уровни электролитов с целью выявления возможных нарушений электролитного обмена.
Дефицит хлоридов, связанный с терапией тиазидным диуретиком, обычно слабо выражен и лишь в исключительных случаях требует специального лечения (например при заболеваниях печени или почек).
В жаркую погоду у больных с периферическими отеками может развиться гипонатриемия разведения. Таким больным скорее показано ограничение потребления жидкости, а не введение соли, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия угрожает жизни. При действительной потере соли необходима адекватная заместительная терапия.
Тиазидные диуретики снижают выведение кальция. В редких случаях у больных, получавших длительную терапию тиазидами, развивались патологические изменения паращитовидных желез, сопровождавшиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией.
Более серьезные осложнения гиперпаратиреоза (нефролитиаз, резорбция костной ткани и пептическая язва) не описаны. Перед проведением исследования функции паращитовидных желез тиазидные диуретики следует отменить.
Тиазидные диуретики повышают выведение магния с мочой и могут вызвать гипомагниемию.
Тиазидные диуретики могут снизить толерантность к глюкозе и повысить сывороточные уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты. Эти эффекты обычно слабо выражены, однако у восприимчивых пациентов тиазидные диуретики могут спровоцировать развитие подагры или сахарного диабета.
Терапия ингибиторами АПФ может сопровождаться развитием гипогликемии у больных сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства. При лечении больных сахарным диабетом может потребоваться более тщательное наблюдение.
При лечении ингибиторами АПФ, включая хинаприл, отмечали развитие кашля. В типичном случае он является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует учитывать его возможную связь с ингибиторами АПФ.
У больных, которым проводятся хирургические вмешательства или общий наркоз, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью, т.к. они блокируют образование ангиотензина II, вызванное компенсаторной секрецией ренина. Это может привести к артериальной гипотензии, которую устраняют путем введения жидкости.
Больных необходимо предупреждать о том, что недостаточное потребление жидкости, повышенное потоотделение или дегидратация могут привести к чрезмерному снижению АД за счет уменьшения ОЦК. Другие причины дегидратации, такие как рвота или диарея, также могут привести к падению АД. В подобных случаях необходима консультация врача.
При появлении любых симптомов инфекции (например ангина, лихорадка) пациент также должен немедленно обратиться к врачу, т.к. эти симптомы могут быть проявлением нейтропении.
Использование в педиатрии
Эффективность и безопасность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения.

Срок годности
3 года

Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.