Дифлюкан

Действующее вещество
›› Флуконазол* (Fluconazole*)

Латинское название
Diflucan

АТХ:
›› J02AC01 Флуконазол

Фармакологическая группа
›› Противогрибковые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› B20.4 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза
›› B20.5 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов
›› B35.1 Микоз ногтей
›› B35.2 Микоз кистей
›› B35.3 Микоз стоп
›› B35.4 Микоз туловища
›› B35.6 Эпидермофития паховая
›› B36.0 Разноцветный лишай
›› B36.9 Поверхностный микоз неуточненный
›› B37 Кандидоз
›› B37.0 Кандидозный стоматит
›› B37.1 Легочный кандидоз
›› B37.2 Кандидоз кожи и ногтей
›› B37.3 Кандидоз вульвы и вагины (N77.1*)
›› B37.4 Кандидоз других урогенитальных локализаций
›› B37.6 Кандидозный эндокардит (I39.8*)
›› B37.7 Кандидозная септицемия
›› B37.8 Кандидоз других локализаций
›› B38 Кокцидиоидомикоз
›› B39 Гистоплазмоз
›› B41 Паракокцидиоидомикоз
›› B42 Споротрихоз
›› B45.0 Легочный криптококкоз
›› B45.1 Церебральный криптококкоз
›› B45.2 Кожный криптококкоз
›› B45.8 Другие виды криптококкоза
›› N51.2 Баланит при болезнях, классифицированных в других рубриках

Состав и форма выпуска
в блистере 7 шт.; в пачке картонной 1 блистер.
в блистере 1 шт.; в пачке картонной 1 блистер.
во флаконах по 50, 100 или 200 мл; в пачке картонной 1 флакон.
во флаконах пластиковых по 21,4 г, в комплекте с дозировочной ложкой; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакокинетика
Имеет сходные фармакокинетические параметры при в/в введении и приеме внутрь. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, уровни его в плазме (и общая биодоступность) превышают 90% от уровней флуконазола в плазме при в/в введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. Cmax в плазме достигается через 0,5–1,5 ч после приема флуконазола натощак, а T1/2 составляет около 30 ч. Концентрация в плазме пропорциональна дозе. 90% равновесной концентрации достигается к 4–5-му дню лечения препаратом (при приеме один раз в сутки).
Введение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную, позволяет ускорить наступление равновесной 90% концентрации ко 2 дню.
Связывание с белками плазмы низкое (11–12%).
Хорошо проникает во все жидкости организма. Уровни флуконазола в слюне и мокроте сходны с концентрациями его в плазме. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинно-мозговой жидкости составляtт около 80% от его уровня в плазме.
В роговом слое, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг/сут (однократно) концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения — 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы — 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях; через 6 мес после завершения терапии флуконазол определялся в ногтях.
Выводится в основном почками (примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не обнаружены. Длительный T1/2 из плазмы позволяет принимать флуконазол однократно при вагинальном кандидозе и применять 1 раз в сутки или 1 раз в неделю при других показаниях.
В одном исследовании были сопоставлены концентрации в слюне и плазме после однократного приема флуконазола в дозе 100 мг в виде суспензии для приема внутрь (полоскание и сохранение во рту в течение 2 мин и проглатывание) и капсул. Cmax в слюне после приема суспензии наблюдалась через 5 мин после приема и в 182 раза превышала Cmax в слюне после приема капсулы (достигалась через 4 ч). Примерно через 4 ч концентрации флуконазола в слюне были одинаковыми. Средняя AUC (0–96) в слюне была значительно выше при приеме суспензии, чем капсулы. Существенные различия скорости выведения из слюны или показателей фармакокинетики в плазме при использовании двух лекарственных форм не выявлены.
Фармакокинетические параметры, полученные у детей, представлены в таблице 1.
Таблица 1
*Показатель, отмеченный в последний день
Недоношенным детям (около 28 нед развития) флуконазол вводился в/в в дозе 6 мг/кг на 3 день в течение максимум 5 дней в то время, пока дети оставались в отделении интенсивной терапии. Средний T1/2 составил 74 ч (44–185 ч) в 1 день, с уменьшением на 7 день — в среднем до 53 ч (30–131 ч) и на 13 день — в среднем до 47 ч (27–68 ч).
Значения площади под кривой составляли 271 мкг /ч/мл (173–385 мкг/ч/мл) в 1 день, затем увеличились до 490 мкг/ч/мл (292–734 мкг/ч/мл) на 7 день и снизились в среднем до 360 мкг/ч/мл (167–566 мкг/ч/мл) к 13 дню.
Объем распределения составил 1183 мл/кг (1070–1470 мл/кг) в 1 день, затем увеличился в среднем до 1184 мл/кг (510–2130 мл/кг) на 7 день и до 1328 мл/кг (1040–1680 мл/кг) — на 13 день.

Фармакодинамика
При приеме внутрь и в/в введении флуконазол оказался эффективным на различных моделях грибковых инфекций у животных. Отмечена активность его при оппортунистических микозах, в т.ч. вызванных Candida spp., включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемических микозов у животных, включая инфекции, вызванные Вlastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и подавленным иммунитетом.
Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 сут не влияла на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин или концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых мужчин-добровольцев.
Имелись сообщения о случаях суперинфекции, вызванной другими, нежели Candida albicans, штаммами Candida, которые зачастую не проявляют чувствительности к флуконазолу (например Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная антигрибковая терапия.

Применение при беременности и кормлении грудью
Не рекомендуется применение при беременности за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Применение при грудном вскармливании не рекомендуется (флуконазол проникает в грудное молоко).

Побочные действия
Наиболее часто встречались побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: в клинических исследованиях встречалась наиболее часто — головная боль.
Со стороны кожных покровов: в клинических исследованиях встречалась наиболее часто — сыпь.
Со стороны органов ЖКТ: в клинических исследованиях встречались наиболее часто — боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота. В процессе широкого применения зарегистрированы: диспепсия, рвота.
Со стороны печени и желчного пузыря: в клинических исследованиях встречались наиболее часто — токсическое действие на печень, включая редкие случаи с летальным исходом, повышение уровня ЩФ, билирубина, повышение сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и ACT). В процессе широкого применения зарегистрированы: нарушение функции печени, гепатит, желтуха.
Побочные эффекты, зарегистрированные в процессе широкого применения.
Со стороны кроветворных органов и лимфатической системы: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия (включая ангионевротические отеки, отек лица, зуд).
Метаболические/трофические нарушения: повышение уровня холестерина и триглицеридов в плазме, гипокалиемия.
Прочие: изменение вкуса.

Взаимодействие
Антикоагулянты. При одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (у здоровых мужчин-добровольцев — на 12%), в результате чего возможно развитие кровотечений (гематомы, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, гематурия). Протромбиновое время у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, должно постоянно контролироваться.
Бензодиазепины. Применение флуконазола внутрь после мидазолама существенно увеличивало концентрацию последнего и его психотропные эффекты (при введении флуконазола в/в этот эффект выражен слабее). В случае необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Цизаприд. При одновременном применении возможны нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes). Одновременный прием цизаприда пациентам, принимающим флуконазол, противопоказан.
Циклоспорин. По данным кинетического исследования у реципиентов после трансплантации почки, флуконазол в дозе 200 мг/сут повышал концентрацию циклоспорина. Однако в другом исследовании при многократном приеме флуконазола по 100 мг/сут не наблюдалось изменения уровня циклоспорина у реципиентов костного мозга. При лечении флуконазолом рекомендуется мониторировать концентрацию циклоспорина в крови.
Гидрохлоротиазид. При многократном применении гидрохлоротиазида на фоне лечения флуконазолом увеличивается концентрация последнего в плазме (у здоровых добровольцев на 40%). Это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, хотя врач должен об этом помнить.
Пероральные контрацептивы. Изучение фармакокинетики комбинированного перорального противозачаточного препарата в сочетании с многократным приемом флуконазола было проведено в 2 исследованиях. В одном исследовании при приеме 50 мг флуконазола не было отмечено существенного влияния его на уровень гормонов, тогда как в другом исследовании при ежедневном приеме 200 мг наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время (AUC) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного препарата.
Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина. Если требуется сочетанное применение двух препаратов, необходимо мониторирование уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке.
Рифабутин. При одновременном применении флуконазола и рифабутина, возможно повышение сывороточного уровня последнего, описаны также случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.
Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и сокращению длительности T1/2 флуконазола на 20%. У больных, получающих сочетанно рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.
Производные сульфонилмочевины. При одновременном приеме флуконазол удлиняет T1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамада) у здоровых добровольцев. Флуконазол можно назначать больным сахарным диабетом совместно с этими средствами, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.
Такролимус. При одновременном применении флуконазола и такролимуса, возможно повышение сывороточного уровня последнего, описаны также случаи нефротоксичности. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих такролимус и флуконазол.
Терфенадин и астемизол. Учитывая возникновение серьезных, угрожающих жизни аритмий, связанных с удлинением интервала QT у больных, получавших азольные противогрибковые средства в сочетании с терфенадином или с астемизолом, их совместный прием противопоказан (см. «Противопоказания»).
Теофиллин. В плацебо контролируемом исследовании прием флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привел к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы на 18%. Необходимо тщательно наблюдать больных, принимающих флуконазол и получающих теофиллин в высоких дозах, или больных с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина; при их появлении терапию следует изменить соответствующим образом.
Зидовудин. Два исследования показали повышение в плазме крови уровня зидовудина, которое, скорее всего, было вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит. В одном исследовании у больных СПИДом уровни зидовудина определяли до и после терапии флуконазолом по 200 мг/сут в течение 15 дней. Отмечено значительное увеличение AUC зидовудина (20%). Во втором рандомизированном двухэтапном перекрестном исследовании уровни зидовудина определяли у ВИЧ-инфицированных пациентов. Два раза с интервалом в 21 день больные получали зидовудин по 200 мг каждые 8 ч в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него в течение 7 дней, AUC зидовудина значительно повысилась (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
При применении флуконазола у больных, одновременно получающих другие препараты, метаболизирующиеся системой цитохрома Р450, необходимо соблюдать осторожность.
Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина при их одновременном приеме.
Фармацевтическая совместимость. Флуконазол для в/в/ введения совместим со следующими растворами:
а) 20% раствор глюкозы;
б) раствор Рингера;
в) раствор Хартманна;
г) раствор калия хлорида в глюкозе;
д) 4,2% раствор натрия бикарбоната;
с) аминофузин;
ж) изотонический физиологический раствор.
Флуконазол можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи специфической несовместимости флуконазола с другими средствами не описаны, тем не менее смешивать его с любыми другими препаратами перед инфузией не рекомендуется.

Передозировка
Симптомы: описан 1 случай галлюцинации и параноидального поведения (после приема 8200 мг флуконазола ВИЧ-инфицированным больным).
Лечение: симптоматическая терапия (в т.ч. поддерживающие меры и промывание желудка), форсированный диурез (флуконазол выводится в основном с мочой), проведение гемодиализа (гемодиализ длительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%).

Способ применения и дозы
Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. Однако противоинфекционную терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.
Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При вагинальном кандидозе в большинстве случаев эффективен однократный прием препарата. При инфекциях, требующих повторного приема противогрибкового препарата, лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом для профилактики рецидива инфекции обычно необходима поддерживающая терапия.
Внутрь или в/в путем инфузии со скоростью не более 10 мл/мин; выбор пути введения зависит от клинического состояния больного. Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день — обычно 400 мг, а затем — по 200–400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зависит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите — 6–8 нед.
Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях — обычно 400 мг в первые сутки, а затем по 200 мг/сут. В зависимости от выраженности клинического эффекта доза может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе — обычно по 50–100 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней. При необходимости у больных с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжить в течение более длительного времени. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, — 50 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек (за исключением генитального кандидоза, см. ниже), например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза — обычно 50–100 мг/сут при длительности лечения 14–30 дней.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИдом после завершения полного курса первичной терапии флуконазол может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.
При вагинальном кандидозе — однократно, внутрь, в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза — 150 мг 1 раз в месяц. Некоторым больным может потребоваться более частое применение. Длительность терапии — 4–12 мес.
При баланите, вызванном Candida, — однократно, в дозе 150 мг, внутрь.
Для профилактики кандидоза — 50–400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, — 400 мг 1 раз в сутки. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000 в 1 мм3 лечение продолжают еще в течение 7 сут.
При инфекциях кожи, включая микозы стоп, гладкой кожи, паховой области, и кандидозных инфекциях — 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии в обычных случаях — 2–4 нед, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 нед). При отрубевидном лишае — 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед; некоторым больным требуется третья доза 300 мг в неделю, но в части случаев оказывается достаточным однократный прием 300–400 мг. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг 1 раз в день в течение 2–4 нед.
При онихомикозе — 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей.
При глубоких эндемических микозах — в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально: при кокцидиомикозе — 11–24 мес, при паракокцидиомикозе — 2–17 мес, при споротрихозе — 1–16 мес, при гистоплазмозе — 3–17 мес.
Детям. Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей не следует применять в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки.
При кандидозе слизистых оболочек — 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянной равновесной концентрации.
Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковой инфекции — 6–12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
Для профилактики грибковых инфекций у больных с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии — 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозировку у взрослых).
Детям в возрасте 4 нед и менее. В первые 2 нед жизни — та же доза (в мг/кг), что и у детей более старшего возраста, но с интервалом 72 ч; детям в возрасте 3–4 нед — та же доза с интервалом 48 ч.
Больным с почечной недостаточностью. При однократном приеме изменение дозы не требуется. У больных (включая детей) с нарушенной функцией почек при многократном приеме препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 до 400 мг. После введения ударной дозы суточную дозу (в зависимости от показания) определяют по следующей схеме (табл. 2):
Таблица 2
Для приготовления суспензии для приема внутрь встряхнуть флакон, чтобы разрыхлить порошок, добавить 24 мл воды и хорошо взболтать. Перед каждым использованием флакон с суспензией для приема внутрь необходимо встряхивать.
При переводе пациента с в/в введения на пероральный прием препарата или наоборот изменение суточной дозы не требуется. Флуконазол для в/в введения содержится в 0,9% растворе натрия хлорида; в каждых 200 мг (флакон на 100 мл) содержится по 15 ммоль Na+ и Cl-. Так как флуконазол выпускается в виде изотонического физиологического раствора, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Меры предосторожности
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическим действием на печень, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Необходимо наблюдать больных, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.
Известны редкие случаи анафилактических реакций (как и при применении других азолов).

Срок годности
5 лет

Условия хранения
Список Б.: При температуре ниже 30 °C.