Инвега

Действующее вещество
›› Палиперидон* (Paliperidone*)

Латинское название
Invega

АТХ:
›› N05AX13 Палиперидон

Фармакологическая группа
›› Нейролептики

Нозологическая классификация (МКБ-10)
›› F20 Шизофрения

Состав и форма выпуска
в блистере 7 шт.; в пачке картонной 4 или 8 блистеров или во флаконе ПЭ 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
в блистере 7 шт.; в пачке картонной 4 или 8 блистеров или во флаконе ПЭ 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
в блистере 7 шт.; в пачке картонной 4 или 8 блистеров или во флаконе ПЭ 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
в блистере 7 шт.; в пачке картонной 4 или 8 блистеров или во флаконе ПЭ 30 шт.; в пачке картонной 1 флакон.
Надпись на таблетках всех дозировок произведена чернилами водорастворимыми черными;
Cостав чернил — гипромеллоза; железа оксид черный, вода очищенная, изопропанол, пропиленгликоль.

Описание лекарственной формы
Белые, светло-оранжевые (допускается слабый коричневатый оттенок), розовые (допускается сероватый оттенок) или темно-желтые (допускается сероватый оттенок) (соответственно дозировке — 3, 6, 9 или 12 мг) таблетки капсуловидной формы. Таблетки имеют надпись «PAL 3», «PAL 6», «PAL 9» или «PAL 12» (соответственно дозировке — 3, 6, 9 или 12 мг). Выпускные отверстия могут быть видимы или невидимы при визуальном осмотре.

Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 раз в сутки).
Абсорбция. После приема одной дозы препарата уровни палиперидона в плазме стабильно возрастали, и Cmax достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов стационарные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата 1 раз в сутки.
Особенности высвобождения лекарственной субстанции из Инвеги обеспечивали меньшие флюктуации Cmax и Cmin чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм.
После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (-) энантиомеров, и соотношение AUC (+)/AUC (-) в стационарном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28%.
После однократного приема палиперидона в дозе 15 мг в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей Cmax и AUC увеличились, в среднем, на 42–60 и 46–54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме.
Распределение. Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся объем распределения — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином.
Биотрансформация и элиминация. Через 1 нед после приема 1 стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделилось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% дозы: деалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то что в общей популяции скорость метаболизма субстратов CYP2D6 существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона после приема препарата между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона.
Конечный Т1/2 палиперидона составляет около 23 ч.
Особые группы
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона, поскольку последний не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс «В» по классификации Child-Pugh), показало, что у этих пациентов концентрации свободного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Пациенты с нарушениями функции почек. Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения Cl креатинина. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина — от 50 до <80 мл/мин), на 64% — у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина — от 30 до <50 мл/мин) и на 71% — у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина — <30 мл/мин). Средний конечный Т1/2 палиперидона у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек составил 24, 40 и 51 ч соответственно; у людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина — ≥80 мл/мин) этот показатель равнялся 23 ч.
Пожилые пациенты. Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты (возраст — 65 лет и старше, n = 26) показали, что кажущийся клиренс палиперидона в стационарном состоянии после приема Инвеги в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов (18–45 лет, n = 28). Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение Cl креатинина, популяционный анализ не выявил влияния возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность палиперидона у пациентов моложе 18 лет не изучалась.
Расовая принадлежность. Нет необходимости менять дозу палиперидона в зависимости от расовой принадлежности пациента. Популяционный анализ не выявил влияния расовой принадлежности на фармакокинетику палиперидона после приема препарата.
Пол. Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и Cl креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и Cl креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.
Курение. Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В согласии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различий в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

Фармакодинамика
Механизм действия. Палиперидон — это центрально действующий антагонист дофаминовых D2-рецепторов, обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом альфа1- и альфа2-адренергических рецепторов и Н1-гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также бета1- и бета2-адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+)- и (-)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.
Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).
Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении.
Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания и число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Применение при беременности и кормлении грудью
В настоящее время нет данных о безопасности палиперидона для беременных женщин и внутриутробного развития плода. Препарат не следует назначать беременным женщинам кроме тех случаев, когда это совершенно необходимо с клинической точки зрения. Влияние палиперидона на родовую деятельность женщин не известно.
Применение антипсихотических препаратов во время последнего триместра беременности сопровождалось обратимыми экстрапирамидными симптомами у новорожденных.
Лактация. Палиперидон проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат не следует назначать в период лактации.

Побочные действия
Самыми частыми нежелательными эффектами палиперидона в клинических исследованиях были: головная боль, тахикардия, акатизия, синусовая тахикардия, экстрапирамидные симптомы, сонливость, головокружение, седация, тремор, артериальная гипертензия, дистония, ортостатическая гипотензия и сухость во рту.
К дозозависимым нежелательным эффектам относились: увеличение массы тела, головная боль, гиперсаливация, рвота, дискинезия, акатизия, дистония, экстрапирамидные симптомы, артериальная гипертензия и паркинсонизм.
Ниже указаны нежелательные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, с частотой, классифицированной следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1% и <10 %; нечасто — ≥0,1% и <1%; редко — ≥0,01% и <0,1% и очень редко — <0,01%.
Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактическая реакция.
Метаболические нарушения: нечасто — повышенный аппетит.
Психические расстройства: нечасто — «страшные» сновидения.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — акатизия, головокружение, дистония, экстрапирамидные симптомы, артериальная гипертензия, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость, тремор; нечасто — постуральное головокружение, дискинезия, большой эпилептический припадок, обморок.
Глазные нарушения: нечасто — непроизвольные вращения глазного яблока.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия (в т.ч. синусовая), AV блокада I степени, блокада ножек пучка Гиса, ортостатическая гипотензия; нечасто — брадикардия, сердцебиение, синусовая аритмия, гипотензия, ишемия.
Желудочно-кишечные нарушения: часто — боль в верхнем отделе живота, сухость во рту, гиперсаливация, рвота.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечная ригидность.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — аменорея, галакторея, выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, изменения менструального цикла.
Прочие: часто — астенические расстройства; нечасто — периферические отеки, изменения на ЭКГ, увеличение массы тела.
Лабораторные тесты: повышение уровня сывороточного пролактина.

Взаимодействие
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении палиперидона с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Влияние палиперидона на другие препараты
Палиперидон, скорее всего, не участвует в клинически значимых фармакокинетических взаимодействиях с препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что палиперидон не вызывает существенного угнетения биопревращения препаратов, которые метаболизируются изоферментами цитохрома Р450, включая CYP1А4, CYP2А6, CYP2С8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5. Поэтому нет оснований предполагать, что палиперидон будет ингибировать в клинически значимой степени клиренс препаратов, которые метаболизируются указанными ферментами. Кроме того, палиперидон, скорее всего, не индуцирует ферменты.
В высоких концентрациях палиперидон является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.
Учитывая тот факт, что палиперидон действует преимущественно на ЦНС, его необходимо с осторожностью использовать в комбинациях с другими препаратами центрального действия и с алкоголем. Палиперидон может нейтрализовать действие леводопы и других агонистов допамина.
Вследствие способности палиперидона вызывать ортостатическую гипотензию может возникать аддитивный эффект при использовании препарата одновременно с другими препаратами, вызывающими ортостатическую гипотензию.
Влияние других препаратов на палиперидон
Палиперидон не является субстратом изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А5. Это свидетельствует о низкой вероятности его взаимодействия с ингибиторами или индукторами указанных ферментов. Исследования in vitro выявили минимальное участие изоферментов CYP2D6 и CYP3А4 в метаболизме палиперидона, вместе с тем, нет доказательств того, что эти изоферменты играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vitro или in vivo.
Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина.
Палиперидон ограниченно метаболизируется CYP2D6 (см. «Фармакокинетика»). В исследовании на взрослых добровольцах взаимодействия палиперидона с пароксетином, потенциальным ингибитором CYP2D6, не наблюдалось клинически значимого изменения фармакокинетики палиперидона.
Совместное применение палиперидона с 200 мг карбамазепина 2 раза в сутки вызывало уменьшение Сmax и AUC палиперидона примерно на 37%. Данное уменьшение вызвано увеличением клиренса палиперидона на 35% в результате индукции карбамазепином почечного Р-гликопротеина. Небольшое уменьшение количества препарата, экскретируемого в неизмененном виде, позволяет предположить, что при совместном применении карбамазепин имеет лишь незначительное влияние на CYP-обусловленный метаболизм или биодоступность палиперидона. При назначении карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и увеличена при необходимости. И наоборот, при отмене карбамазепина доза палиперидона должна быть переоценена и уменьшена при необходимости.
Палиперидон, являющийся катионом при физиологических значениях рН, экскретируется преимущественно в неизмененном виде почками; при этом около половины экскреции приходится на долю фильтрации и около половины — на долю активной секреции. Применение палиперидона одновременно с триметопримом, который, как известно, ингибирует активный почечный транспорт катионных препаратов, не влияло на фармакокинетику палиперидона.
Одновременное использование палиперидона и рисперидона не было предметом научных исследований. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона, и поэтому при одновременном использовании палиперидона и рисперидона возможно повышение уровней палиперидона в крови.

Передозировка
Симптомы: в целом, объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляют собой усиленные фармакологические эффекты этого ЛС, т.е. сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов.
Лечение: при оценке терапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировки необходимо помнить о том, что Инвега является препаратом с пролонгированным высвобождением лекарственной субстанции. Специфического антидота палиперидона не существует. Необходимо осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют в/в введением жидкости и/или симпатомиметиков. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить антихолинергические препараты. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций необходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки.

Способ применения и дозы
Внутрь, утром, независимо от приема пищи, проглатывая целиком, запивая жидкостью, не разжевывая, не разделяя на части, не измельчая. Рекомендуемая доза составляет 6 мг один раз в сутки. Постепенное повышение начальной дозы не требуется. У некоторых пациентов терапевтический эффект вызывают более низкие или более высокие дозы в пределах рекомендуемого диапазона 3–12 мг 1 раз в сутки. Если увеличение дозы необходимо, рекомендуется повышать дозу на 3 мг в сутки с интервалом более 5 сут.
Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов со слабой или средней степенью нарушения функции печени снижения дозы не требуется. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.
Пациенты с нарушениями функции почек. Для пациентов с легким нарушением функции почек (Cl креатинина — ≥50, но <80 мл/мин) рекомендуемая начальная доза составляет 3 мг 1 раз в сутки. Эта доза может быть увеличена до 6 мг 1 раз в сутки. Изменять дозу при наличии показаний следует после оценки состояния пациента и с учетом индивидуальной переносимости препарата.
Для пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина — ≥10, но <50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 3 мг 1 раз в сутки.
Применение Инвега у пациентов с Cl креатинина <10 мл/мин не изучалось, в связи с чем не рекомендуется назначать препарат этой категории больных.
Пожилые пациенты. Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина — ≥80 мл/мин) рекомендуются те же дозы препарата, что и для взрослых пациентов с нормальной функцией почек. Вместе с тем, у пожилых пациентов функция почек может быть снижена, и в этом случае дозу препарата следует подбирать в соответствии с функцией почек у конкретного пациента (см. раздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).
Особые группы пациентов. Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от пола, возраста и от того, курит пациент или нет.
Перевод пациентов на лечение другими антипсихотическими препаратами. В настоящее время нет систематически собранных данных о переводе пациентов с лечения палиперидоном на лечение другими антипсихотическими препаратами. Фармакодинамика и фармакокинетика у разных антипсихотических препаратов не одинакова, и поэтому врачи должны внимательно следить за состоянием пациентов при переводе их с одного антипсихотического препарата на другой.

Особые указания
Злокачественный нейролептический синдром. Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который характеризуется гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью функции автономной нервной системы, угнетением сознания, а также повышением в сыворотке концентраций креатинфосфокиназы. У пациентов с ЗНС могут возникать также миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов ЗНС необходимо немедленно отменить все антипсихотические препараты, включая палиперидон.
Поздняя дискинезия. Препараты, обладающие свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов, могут вызывать позднюю дискинезию, которая характеризуется ритмическими непроизвольными движениями, преимущественно языка и/или мимической мускулатуры. При возникновении у пациента объективных или субъективных симптомов, указывающих на позднюю дискинезию, нужно рассмотреть целесообразность отмены всех антипсихотических препаратов, включая палиперидон.
Удлинение интервала QT. Как и для других антипсихотических средств, следует соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с сердечными аритмиями в анамнезе, врожденным удлинением интервала QT и совместном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT.
Гипергликемия. В клинических исследованиях палиперидона изредка наблюдались нежелательные эффекты, связанные с обменом глюкозы. Рекомендуется осуществлять соответствующий мониторинг у больных сахарным диабетом, а также у пациентов, имеющих факторы риска развития сахарного диабета (см. «Побочные действия»).
Ортостатическая гипотензия. Палиперидон обладает активностью альфа-адреноблокаторов, и поэтому может вызывать у некоторых пациентов ортостатическую гипотензию. Палиперидон необходимо с осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы), цереброваскулярными заболеваниями, а также при состояниях, способствующих гипотензии (например обезвоживание, гиповолемия и терапия антигипертензивными препаратами).
Регуляция температуры тела. Антипсихотическим препаратам приписывается такой нежелательный эффект, как нарушение способности организма регулировать температуру. Необходимо соблюдать осторожность при назначении палиперидона пациентам с состояниями, которые могут способствовать повышению внутренней температуры тела, к которым относятся интенсивная физическая нагрузка, воздействие высоких внешних температур, одновременное использование препаратов с антихолинергической активностью или обезвоживание.
Противорвотный эффект. В доклинических исследованиях был выявлен противорвотный эффект палиперидона. Этот эффект, в случае его возникновения у людей, может маскировать объективные и субъективные симптомы передозировки некоторых препаратов, а также такие заболевания, как непроходимость кишечника, синдром Рейе и опухоли головного мозга.
Приапизм. Препараты, способные блокировать альфа-адренергические эффекты, могут вызывать приапизм. В клинических испытаниях палиперидона случаи приапизма не наблюдались, однако палиперидон обладает указанной фармакологической активностью, и поэтому при лечении нельзя полностью исключить риск возникновения приапизма.
Таблетки Инвега производятся с использованием технологии осмотического высвобождения лекарственной субстанции, при которой осмотическое давление обеспечивает высвобождение палиперидона с контролируемой скоростью. Система, внешне напоминающая капсуловидную таблетку, состоит из осмотически активного трехслойного ядра, окруженного промежуточной оболочкой и полупроницаемой мембраной. Трехслойное ядро состоит из двух лекарственных слоев, содержащих лекарственную субстанцию и вспомогательные вещества, а также из выталкивающего слоя, содержащего осмотически активные компоненты. На куполе лекарственных слоев имеются два выпускных отверстия, сделанные с помощью лазера. В ЖКТ цветная оболочка быстро растворяется и мембрана пропитывается водой. При проникновении воды в ядро таблетки гидрофильные полимеры ядра таблетки впитывают воду и набухают, превращаясь в гель, содержащий палиперидон, который затем выталкивается через отверстия в таблетке. Оболочка таблетки, а также нерастворимые компоненты ядра таблетки, выводятся из организма со стулом. Пациенты не должны волноваться, если заметят в стуле что-то похожее на таблетку.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Палиперидон может нарушать деятельность, требующую быстрой психической реакции, поэтому пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлена их индивидуальная чувствительность к палиперидону.

Срок годности
2 года

Условия хранения
При температуре 15–30 °C.